Денис Мацуев родился в Иркутске в 1975 году в музыкальной семье. Отец — Леонид Викторович — композитор и пианист, автор музыки ко многим спектаклям иркутских театров; мать — Ирина Дмитриевна (урождённая Гомельская) — преподаватель игры на фортепиано.
Родители старались развить в ещё маленьком Денисе навыки игры на фортепиано, приучить ребёнка к музыке. Начальное музыкальное образование он получил у своей бабушки Веры Альбертовны Раммуль, игравшей на нескольких инструментах. В 1990 году Денис вместе с семьёй переехал в Москву и поступил в Центральную музыкальную школу при Московской государственной консерватории.
В 1991 году стал лауреатом Международного благотворительного общественного фонда «Новые имена», благодаря чему посетил с концертами более 40 стран. В 1993 году он поступил в Московскую государственную консерваторию. Его учителями были такие выдающиеся музыканты, как А. А. Наседкин и С. Л. Доренский. С этого времени выступал в программах фонда «Новые имена», которые вёл Святослав Бэлза, опекавший юного музыканта.
В 1995 году Мацуев становится солистом Московской государственной филармонии. Известен Денис Мацуев стал после вручения ему Первой премии XI Международного конкурса П. И. Чайковского в 1998 году
В начале XXI века Мацуев — один из популярных пианистов современности, который совмещает в своих музыкальных произведениях новаторство и традиции русской фортепианной школы. С 1995 года солист Московской филармонии. С 2004 года он представляет свой ежегодный персональный абонемент «Солист Денис Мацуев». В абонементе вместе с пианистом выступают ведущие оркестры России и зарубежья.
Мацуев посетил более 40 стран с концертами. ОН стараясь уделить своё внимание всем регионам страны, проводит детские и юношеские музыкальные конкурсы, фестивали, такие как «Звёзды на Байкале» и «Crescendo». В декабре 2011 года Мацуев стал почётным профессором МГУ. Продолжил сотрудничество с Межрегиональным благотворительным фондом «Новые имена», став президентом этого фонда. Главной задачей Фонда является дальнейшее образование талантливых детей и художественное воспитание молодёжи.