ОСь WIN 8 или 10?
Твикеры типа Windows 8 Manager или Windows 10 Manager не стоят? На WIN8 этот твикер может перекосяпорить (на 10-ке не тестировал) реестр на столько, что ассоциация файлов перемешается так, что музыкальные или видео файлы будут открываться фоторедакторами и наоборот, то же самое может произойти с ярлыками, которые будут запускать чёти что (и это невозможно будет вылечить, разделы реестра будут заблокированы от редактирования).
Ещё может быть причиной повреждение раздела жёсткого диска (предпочтительней - приобрести новый или программным способом "откусить" повреждённую часть - на некоторое время поможет) или записей реестра (это легко восстановить с помощью установочного диска, но причину повреждения, желательно установить).
Маловероятно, но антивирь может блокировать запуск программы, но чтобы только с ярлыка - не сталкивался с таким.
А если попробовать создать ярлык в самой папке с ексешкой и попробовать запустить сначала из папки, а затем, перетащить его на рабочий стол и там запустить.
А какую ошибку выдаёт при запуске с ярлыка?